Лекарственные препараты для лечения острых коронарных синдромов
Лечение острых коронарных синдромов Обзор острых коронарных синдромов (ОКС) (Overview of Acute Coronary Syndromes (ACS) Острые коронарные синдромы являются следствием острой обструкции коронарной артерии. Последствия данного состояния могут ранжировать от нестабильной стенокардии до инфаркта миокарда без элевации. Прочитайте дополнительные сведения (ОКС) направлено на уменьшение беспокойства, прекращение тромбообразования, обратное развитие ишемии, ограничение размеров ИМ, снижение нагрузки на миокард, профилактику и лечение осложнений. Поскольку ОКС является неотложным состоянием, эффективность лечения во многом зависит от быстрого установления диагноза и начала лечения. Лечение начинают одновременно с установлением диагноза. Лечение включает в себя реваскуляризацию Реваскуляризация в связи с острым коронарным синдромом Реваскуляризацией называют возобновление кровоснабжения ишемизированного миокарда с целью ограничения его повреждения, уменьшения вероятности развития желудочковых нарушений ритма, улучшения. Прочитайте дополнительные сведения (с чрескожным коронарным вмешательством Чрескожные коронарные вмешательства (ЧКВ) Чрескожные коронарные вмешательства (ЧКВ) включают чрескожную транслюминальную коронарную ангиопластику (ЧТКА) с или без постановки стента. Основными показаниями является лечение таких состояний. Прочитайте дополнительные сведения 
, аортокоронарным шунтированием Аортокоронарное шунтирование (АКШ) Фронтальная и латеральная проекции рентгенограммы грудной клетки пациента после операции аортокоронарного шунтирования, на которых видны грудинные швы (черная стрелка) и металлические скобы. Прочитайте дополнительные сведения 
или фибринолитической терапией) и лекарственную терапию для лечения ОКС и лежащей в его основе ишемической болезни сердца Обзор ишемической болезни сердца (Overview of Coronary Artery Disease) Ишемическая болезнь сердца (ИБС) возникает вследствие нарушений коронарного кровоснабжения, в большинстве случаев связанного с атеросклеротическим поражением коронарных артерий. Клинические. Прочитайте дополнительные сведения 
.
Лекарственные средства используются в зависимости от типа ОКС и включают:
Аспирин, клопидогрел или их сочетание (прасугрел или тикагрелор являются альтернативой клопидогрелу, если не применяется фибринолитическая терапия)
Бета-блокатор
Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa рассматривают для некоторых пациентов, подвергающихся чрескожному коронарному вмешательству (ЧКВ) и поражениям высокого риска (например, выраженный тромбоз, не восстановленный кровоток)
Гепарин (нефракционированный или низкомолекулярный) или бивалирудин (особенно у пациентов с инфарктом миокарда с повышением сегмента ST Острый инфаркт миокарда (ИМ) Острое поражение миокарда — это миокардиальный некроз в результате резкой обструкции коронарной артерии. Симптоматика данных состояний включает дискомфорт в грудной клетке, сопровождающийся. Прочитайте дополнительные сведения [ИМпST] и высоким риском кровотечений)
Внутривенно инфузия нитроглицерина (необязательно в случае низкого риска, неосложненного течения инфаркта миокарда Острый инфаркт миокарда (ИМ) Острое поражение миокарда — это миокардиальный некроз в результате резкой обструкции коронарной артерии. Симптоматика данных состояний включает дискомфорт в грудной клетке, сопровождающийся. Прочитайте дополнительные сведения )
Фибринолитики для некоторых пациентов с ИМпST, если временной интервал для ЧКВ упущен
Ингибитор ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) (как можно раньше)
Антитромбоцитарные и антитромботические средства, останавливающие формирование тромба, используются рутинно в лечении ИМ. Антиишемические препараты (например, бета-блокаторы, внутривенно нитроглицерин) часто назначают как дополнение, особенно при болях в грудной клетке или артериальной гипертензии (см. таблицу Лекарственные препараты при ишемической болезни сердца [Drugs for Coronary Artery Disease] Лекарственные средства для лечения ИБС* ).
Боль в груди может быть купирована нитроглицерином или иногда морфином. Нитроглицерин предпочтительнее морфина, который следует применять с большой осмотрительностью (например, если у пациента есть противопоказания к нитроглицерину или он испытывает боль, несмотря на терапию нитроглицерином ). Нитроглицерин Нитраты Лечение острых коронарных синдромов (ОКС) направлено на уменьшение беспокойства, прекращение тромбообразования, обратное развитие ишемии, ограничение размеров ИМ, снижение нагрузки на миокард. Прочитайте дополнительные сведения сначала назначается сублингвально, с помощью непрерывной капельной инфузии при необходимости. Морфин в дозе 2–4 мг внутривенно, повторно каждые 15 минут в зависимости от потребности, отличается высокой эффективностью, однако он способен угнетать дыхание, снижать сократимость миокарда и оказывать сильный венозный вазодилатирующий эффект. Имеющиеся данные также свидетельствуют о том, что морфин оказывает воздействие на некоторые ингибиторы P2Y12-рецепторов. Большое ретроспективное исследование показало, что морфин может увеличивать вероятность летального исхода у пациентов с острым инфарктом миокарда (1, 2 Справочные материалы Лечение острых коронарных синдромов (ОКС) направлено на уменьшение беспокойства, прекращение тромбообразования, обратное развитие ишемии, ограничение размеров ИМ, снижение нагрузки на миокард. Прочитайте дополнительные сведения ). Гипотония и брадикардия в ответ на введение морфина обычно купируются приподниманием нижних конечностей пациента.
Обычно артериальное давление возвращается к норме через несколько часов. У большинства пациентов при госпитализации в отделение неотложной помощи уровень артериального давления нормальный или слегка повышен. Сохраняющаяся артериальная гипертензия требует лечения с помощью антигипертензивных препаратов, среди них предпочтительно использование внутривенно инфузии нитроглицерина для одновременного снижения артериального давления и снижения нагрузки на миокард. Тяжелая гипотония или появление признаков шока Шок Шок – это состояние гипоперфузии органов с вытекающей клеточной дисфункцией и смертью. Механизмы могут включать снижение объема циркулирующей крови, снижение сердечного выброса и вазодилатацию. Прочитайте дополнительные сведения требуют немедленного агрессивного лечения с помощью в/в введения жидкости и иногда использования вазопрессоров.
Справочные материалы
1. Meine TJ, Roe MT, Chen AY, et al: Association of intravenous morphine use and outcomes in acute coronary syndromes: results from the CRUSADE Quality Improvement Initiative. Am Heart J 149(6):1043-1049, 2005. doi 10.1016/j.ahj.2005.02.010
2. Kubica J, Adamski P, Ostrowska M, et al: Morphine delays and attenuates ticagrelor exposure and action in patients with myocardial infarction: the randomized, double-blind, placebo-controlled IMPRESSION trial. Eur Heart J 37(3):245–252, 2016. doi: 10.1093/eurheartj/ehv547
Антитромбоцитарные средства
Аспирин, клопидогрел, прасугрел, тикагрелор, тиклопидин и ингибиторы гликопротеиновых (ГП) рецепторов IIb/IIIа являются примерами антитромбоцитарных препаратов. Всем пациентам при отсутствии противопоказаний (например, жизнеугрожающее сильное кровотечение) показано назначение аспирина в дозе 160–325 мг (не использовать аспирин в кишечно-растворимой оболочке) в момент поступления в клинику и далее в дозе 81 мг/день пожизненно. Разжевывание первой дозы аспирина значительно ускоряет его абсорбцию. Аспирин достоверно снижает краткосрочный и долгосрочный риски смерти (1 Рекомендации по применению антигрегантных препаратов Лечение острых коронарных синдромов (ОКС) направлено на уменьшение беспокойства, прекращение тромбообразования, обратное развитие ишемии, ограничение размеров ИМ, снижение нагрузки на миокард. Прочитайте дополнительные сведения ).
В случае невозможности назначения аспирина , назначают клопидогрел перорально в дозе 75 мг/день или тиклопидин в дозе 250 мг перорально 2 раза/день. В настоящее время клопидогрел почти полностью заменил тиклопидин при рутинном использовании из-за риска развития нейтропении на фоне приема тиклопидина и необходимости мониторинга уровня лейкоцитов крови.
Пациенты, которым не назначено проведение реваскуляризации
Пациентам с острым коронарным синдромом Обзор острых коронарных синдромов (ОКС) (Overview of Acute Coronary Syndromes (ACS) Острые коронарные синдромы являются следствием острой обструкции коронарной артерии. Последствия данного состояния могут ранжировать от нестабильной стенокардии до инфаркта миокарда без элевации. Прочитайте дополнительные сведения (ОКС), которым невозможно или не рекомендовано выполнение вмешательства, назначают комбинацию аспирина и клопидогрела (или тикагрелора) как минимум на 12 месяцев. В целом, проблема определения дозировки и продолжительности применения антитромбоцитарных препаратов связана с необходимостью найти баланс между сниженным риском коронарного тромбоза и повышенным риском кровотечения.
Пациенты, которым назначено проведение реваскуляризации
Некоторые клиницисты назначают ингибиторы GP IIb/IIIa всем пациентам группы высокого риска (напр., тем, у кого имеется выраженное повышение уровня маркеров повреждения миокарда, уровень риска по шкале TIMI ≥ 4 или симптомы персистируют на фоне проводимой адекватной лекарственной терапии) и обширным тромботическим поражением. Инфузия блокаторов IIb/IIIa-рецепторов продолжается на протяжении 6–24 часов, коронарную ангиографию следует выполнить до окончания инфузии. Блокаторы IIb/IIIa-рецепторов не рекомендованы в случае использования фибринолитических препаратов. Согласно современным представлениям абциксимаб, тирофибан и эптифибатид обладают эквивалентной эффективностью, выбор препарата в данной ситуации определяется такими факторами, как стоимость, доступность и опыт применения.
Пациентам, которым проводилось стентирование по поводу реваскуляризации, аспирин следует принимать пожизненно. Пациенты с непокрытыми металлическими стентами должны принимать в течение не менее 1 месяца: клопидогрел 75 мг перорально 1 раз/день, прасугрел 10 мг перорально 1 раз/день или тикагрелор 90 мг перорально 2 раза/день. Пациенты, которым установлены стенты с лекарственным покрытием, имеют продолжительный риск тромбоза после ОКС и получают пользу от лечения в течение по крайней мере 12 месяцев клопидогрелем (или прасугрелем или тикагрелором ).
Рекомендации по применению антигрегантных препаратов
1. Levine GN, Bates ER, Bittl JA, et al: 2016 ACC/AHA Guideline focused update on duration of dual antiplatelet therapy in patients with coronary artery disease: A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines: An Update of the 2011 ACCF/AHA/SCAI Guideline for Percutaneous Coronary Intervention, 2011 ACCF/AHA Guideline for Coronary Artery Bypass Graft Surgery, 2012 ACC/AHA/ACP/AATS/PCNA/SCAI/STS Guideline for the Diagnosis and Management of Patients With Stable Ischemic Heart Disease, 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of ST-Elevation Myocardial Infarction, 2014 AHA/ACC Guideline for the Management of Patients With Non-ST-Elevation Acute Coronary Syndromes, and 2014 ACC/AHA Guideline on Perioperative Cardiovascular Evaluation and Management of Patients Undergoing Noncardiac Surgery. J Am Coll Cardiol 68 (10): 1082–115, 2016.
2. Lawton JS, Tamis-Holland JE, Bangalore S, et al: 2021 ACC/AHA/SCAI guideline for coronary artery revascularization: a report of the ACC/AHA Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 79(2):e21–e129, 2022. doi: 10.1016/j.jacc.2021.09.006
Антикоагулянты
Низкомолекулярные гепарины, нефракционированный гепарин или бивалирудин используются рутинно в лечении больных с ОКС в случае отсутствия противопоказаний (активное кровотечение или предполагаемое использование стрептокиназы или анистреплазы). Выбор препарата осуществляется на основе нескольких факторов.
Пациентам с высоким риском системной эмболии (например, мерцательная аритмия с оценкой CHA2DS2VASc Cтепень CHA2DS2-Vasc ≥ 2) также требуется длительная терапия пероральным антикоагулянтом (например, варфарином, дабигатраном, апиксабаном, ривароксабаном). Переход на пероральные антикоагулянты рекомендован через 48 часа после исчезновения симптомов ОКС или выполнения ЧКВ.
Нефракционированный гепарин
Применение нефракционированного гепарина связано с большими сложностями, поскольку при его назначении необходим частый (каждые 6 часов) мониторинг активированного частичного тромбопластинового времени (аЧТВ) для коррекции дозы, при этом величина аЧТВ должна превышать референтные значения в 1,5–2 раза. У пациентов, которым планируется проведение ангиографии необходима дальнейшая коррекция дозы с целью достижения показателя активированного времени свертывания (ACT) в диапазоне 200–250 секунд при использовании блокаторов IIb/IIIa рецепторов и 250–300 секунд без использования IIb/IIIa-блокаторов. Тем не менее, если кровотечение развивается после катетеризации, то эффект от приема нефракционированного гепарина уменьшается и может быть обратим (в случае резкой отмены инфузии гепарина и назначения протамина сульфата).
Низкомолекулярный гепарин
Низкомолекулярные гепарины обладают большей биодоступностью, отличаются простым режимом дозирования, не требующим титрации дозы и мониторинга АЧТВ, при их использовании значительно меньше риск развития гепарин -индуцированной тромбоцитопении. Кроме того, согласно данным исследований, использование низкомолекулярных гепаринов у больных ОКС ассоциировано с улучшением прогноза по сравнению с нефракционированным гепарином. Установлено, что из всех низкомолекулярных гепаринов эноксапарин обладает большей эффективностью, чем надропарин и далтепарин. Вместе с тем терапия эноксапарином может увеличить риск кровотечений у пациентов с ИМсST старше ( > ) 75 лет, при этом действие эноксапарина невозможно полностью устранить с помощью протамина сульфата.
Выбор гепарина
Таким образом, принимая во внимание все факторы, согласно современным рекомендациям пациентам с нестабильной стенокардией или ИМбST и пациентам с возрастом моложе 75 лет, которым не планируется выполнение ЧКВ, назначение НМГ (эноксапарина), по сравнению с нефракционированным гепарином, предпочтительнее.
Напротив, назначение нефракционированного гепарина рекомендовано пациентам, когда ургентное ЧКВ уже проведено (например, пациентам с ИМсST, поступившим в катетеризационную лабораторию), когда имеются показания для проведения АКШ в ближайшие 24 ч, а также в случае нахождения пациентов в группе высокого риска по геморрагическим осложнениям (например, желудочно-кишечные кровотечения в течение последних 6 мес. в анамнезе) или тем, у кого клиренс креатинина на уровне < 30 мл/мин. Продолжающиеся исследования помогут уточнить показания для выбора между НМГ и нефракционированным гепарином .
У пациентов, перенесших ЧКВ, более не рекомендуется продолжение инфузии гепарина в послеоперационном периоде, кроме пациентов с высоким риском тромбоэмболических осложнений (например, пациенты с распространенным передним ИМ, подтвержденным тромбом ЛЖ, фибрилляцией предсердий), т.к. частота постпроцедурных ишемических событий снизилась на фоне использования стентов и антитромбоцитарных препаратов. У пациентов без выполненного ЧКВ инфузию гепарина продолжают на протяжении 48 часов (или дольше если симптомы сохраняются).
Альтернативы гепарина
Трудности в использовании гепаринов (включая геморрагические осложнения, возможность развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении Гепарин-индуцированная тромбоцитопения Разрушение тромбоцитов может развиваться вследствие иммунологических причин (вирусная инфекция, лекарства, нарушения соединительной ткани или лимфопролиферативные заболевания, переливание крови). Прочитайте дополнительные сведения и необходимость титрования дозы в случае нефракционированного гепарина ) обуславливают поиск новых антикоагулянтов с лучшими характеристиками и более удобных в использовании.
Прямые ингибиторы тромбина, бивалирудин и аргатробан, обладают меньшим риском кровотечений и положительно влияют на прогноз, особенно у пациентов с почечной недостаточностью (гирудин, также относящийся к группе прямых ингибиторов тромбина, увеличивает риск кровотечений по сравнению с другими препаратами). Ингибитор фактора Ха – фондапаринукс снижает смертность и частоту рецидивов ИМ у пациентов с ИМбST, которым выполняется ЧКВ, при этом не происходит увеличения риска кровотечений, но у пациентов с ИМсST терапия фондапаринуксом по эффективности уступает нефракционированному гепарину , прежде всего влиянием на прогноз. Несмотря на то, обычное использование этих альтернативных антикоагулянтов, таким образом, в настоящее время не рекомендуется, они должны быть использованы вместо нефракционированного гепарина или НМГ у пациентов с известной или предполагаемой истории гепарин -индуцированной тромбоцитопении.
Бивалирудин является альтернативным антикоагулянтом для пациентов с первичной ЧКВ и высоким риском кровотечений, а также в случае наличия указаний в анамнезе или подозрений о гепарин -индуцированной тромбоцитопении. Для пациентов с ИМбST или нестабильной стенокардией режим дозирования включает введение болюса 0,1 мг/кг внутривенно и далее инфузия 0,25 мг/кг/час. У пациентов с ИМсST используют болюс 0,75 мг/кг внутривенно и инфузию 1,75 мг/кг/час.
Бета-блокаторы
Эти лекарственные средства рекомендуются, если нет противопоказаний (например, при брадикардии, блокаде сердца Атриовентрикулярная блокада Атриовентрикулярная (АВ) блокада – частичное или полное прерывание проведения импульса от предсердий к желудочкам. Наиболее частой причиной является идиопатический фиброз или склероз проводящей. Прочитайте дополнительные сведения , гипотензии или астмы Астма Бронхиальная астма – заболевание, характеризующееся диффузным воспалением дыхательных путей с разнообразными пусковыми механизмами, которое приводит к частично или полностью обратимому бронхоспазму. Прочитайте дополнительные сведения ), особенно у пациентов с высоким риском. Бета-адреноблокаторы снижают частоту сердечных сокращений, артериальное давление и сократимость, тем самым снижая рабочую нагрузку на сердце и потребность в кислороде. Размер инфаркта в значительной степени определяет работу сердца после восстановления. Назначение бета-блокаторов внутрь в первые часы позволяет улучшить прогноз заболевания путем уменьшения размеров ИМ, снижения частоты рецидивирования ИМ и случаев фибрилляции желудочков, также это позволяет снизить смертность пациентов (1 Справочные материалы по бета-блокаторам Лечение острых коронарных синдромов (ОКС) направлено на уменьшение беспокойства, прекращение тромбообразования, обратное развитие ишемии, ограничение размеров ИМ, снижение нагрузки на миокард. Прочитайте дополнительные сведения ).
На фоне терапии бета-блокаторами необходимо тщательно мониторировать частоту сердечных сокращений и артериальное давление. При развитии брадикардии или гипотензии снижают дозу β-блокатора. В качестве антидота при развитии побочных эффектов терапии бета-блокаторами может быть использован бета-адренергический агонист изопротеренол в дозе 1–5 мкг/минуту.
Справочные материалы по бета-блокаторам
1. Chen ZM, Pan HC, Chen YP, et al. Early intravenous then oral metoprolol in 45,852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo controlled trial. Lancet 366:1622–1632, 2005.
Нитраты
Короткодействующие нитраты, такие как нитроглицерин, используются для снижения нагрузки на миокард у отдельных групп пациентов. Действие нитроглицерина заключается в расширении вен, артерий и артериол, таким образом, снижается пред- и постнагрузка на левый желудочек. В результате, потребность миокарда в кислороде снижается, уменьшая ишемию.
В течение первых 24–48 часов рекомендуется внутривенное введение нитроглицерина у пациентов с сердечной недостаточностью Сердечная недостаточность (СН) Сердечная недостаточность (СН) – синдром дисфункции желудочков сердца. Левожелудочковая недостаточность приводит к развитию одышки и быстрой утомляемости, правожелудочковая недостаточность –. Прочитайте дополнительные сведения 
, крупноочаговым передним инфарктом миокарда, сохраняющимся дискомфортом в грудной клетке или гипертензией Артериальная гипертензия Артериальная гипертензия – это стойкое повышение систолического артериального давления в покое (≥ 130 мм рт. ст.) и/или диастолического артериального давления (≥ 80 мм рт. ст.). Повышение АД. Прочитайте дополнительные сведения 
. Систолическое артериальное давление не должно понижаться до уровня < 110–120 мм рт. ст.; пациенты с остаточными клиническими проявлениями должны получить неотложное проведение ЧКВ для того, чтобы в дальнейшем избежать понижения уровня артериального давления.
Более длительное назначение нитроглицерина может принести выгоду у пациентов с рецидивирующими болями в грудной клетке или персистирующим застоем крови в легких. У пациентов высокого риска назначение нитроглицерина в первые часы заболевания приводит к уменьшению размеров инфаркта, снижению краткосрочной и к возможному уменьшению долгосрочной смертности. Рутинное назначение нитроглицерина у больных низкого риска с неосложненным течением ИМ не показано.
Фибринолитики
Тенектеплаза (ТНК), альтеплаза (РТАП), ретеплаза (РПА), стрептокиназа и анистреплаза (анизолированный комплекс активации плазминогена – АКАП), все вводятся внутривенно и являются активаторами плазминогена. Действие данных препаратов заключается в конверсии одноцепочечной молекулы плазминогена в двухцепочечную, которая обладает фибринолитической активностью (табл. 78–7). Препараты данной группы обладают различными характеристиками и схемами дозирования (см. таблицу Внутривенные фибринолитические препараты [IV Fibrinolytic Drugs] Внутривенные фибринолитические препараты ) и назначаются только определенным пациентам, которым диагностирован инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST Распространенность инфаркта ).
Наиболее часто используются тенектеплаза и ретеплаза благодаря простой схеме назначения. Тенектеплаза вводится однократно болюсно в течение 5 секунд, ретеплаза вводится двукратно болюсно с интервалом 30 минут. Время введения и возможные ошибки при расчете дозы сведены к минимуму по сравнению с другими тромболитиками. Тенектеплаза , так же как и алтеплаза, характеризуется промежуточным риском развития интракраниальных геморрагий, высокой частотой реканализации инфаркт-связанной артерии по сравнению с другими тромболитиками, при этом данные препараты довольно дороги. Ретеплаза имеет наибольший риск интракраниальных геморрагий, частота реканализации у нее аналогична таковой у тенектеплазы , а стоимость высокая.
Стрептокиназа (в настоящее время не доступная в США) может вызывать аллергические реакции, особенно, если она уже назначалась ранее; ее нужно применять в виде инфузии в течение 30–60 минут. Вместе с тем, она имеет низкий риск возникновения внутримозгового кровоизлияния и цена ее относительно невысока. Анистреплаза по сравнению со стептокиназой также является аллергенной и немного дороже, но может вводиться однократно болюсом. Ни один из этих препаратов не требует сопутствующего назначения гепарина. Частота достижения реканализации коронарной артерии ниже для данных препаратов по сравнению с другими тромболитиками. Из-за возможности развития аллергических реакций пациентам, когда-либо получавшим стрептокиназу или анистреплазу, не рекомендуется назначать данные препараты вновь.
Альтеплаза назначается по схеме нарастающего болюсного введения или простого болюса более 90 минут. Совместное назначение альтеплазы с внутривенным гепарином улучшает проходимость, не вызывает аллергических реакций и имеет высокую частоту реканализации по сравнению с другими тромболитиками.
https://www.msdmanuals.com/ru-ru/%D0%BF%D1%80%D0%BE%D1%84%D0%B5%D1%81%D1%81%D0%B8%D0%BE%D0%BD%D0%B0%D0%BB%D1%8C%D0%BD%D1%8B%D0%B9/%D0%BD%D0%B0%D1%80%D1%83%D1%88%D0%B5%D0%BD%D0%B8%D1%8F-%D1%81%D0%B5%D1%80%D0%B4%D0%B5%D1%87%D0%BD%D0%BE-%D1%81%D0%BE%D1%81%D1%83%D0%B4%D0%B8%D1%81%D1%82%D0%BE%D0%B9-%D1%81%D0%B8%D1%81%D1%82%D0%B5%D0%BC%D1%8B/%D0%B8%D1%88%D0%B5%D0%BC%D0%B8%D1%87%D0%B5%D1%81%D0%BA%D0%B0%D1%8F-%D0%B1%D0%BE%D0%BB%D0%B5%D0%B7%D0%BD%D1%8C-%D1%81%D0%B5%D1%80%D0%B4%D1%86%D0%B0/%D0%BB%D0%B5%D0%BA%D0%B0%D1%80%D1%81%D1%82%D0%B2%D0%B5%D0%BD%D0%BD%D1%8B%D0%B5-%D0%BF%D1%80%D0%B5%D0%BF%D0%B0%D1%80%D0%B0%D1%82%D1%8B-%D0%B4%D0%BB%D1%8F-%D0%BB%D0%B5%D1%87%D0%B5%D0%BD%D0%B8%D1%8F-%D0%BE%D1%81%D1%82%D1%80%D1%8B%D1%85-%D0%BA%D0%BE%D1%80%D0%BE%D0%BD%D0%B0%D1%80%D0%BD%D1%8B%D1%85-%D1%81%D0%B8%D0%BD%D0%B4%D1%80%D0%BE%D0%BC%D0%BE%D0%B2